Медицинский словарь
А Б В Г Д Ж З И К Л М Н О П Р С Т У Ф Х Ц Ч Ш Э Я

Мутагенез

 

Мутагенез — процесс возникновения наследственных изменений организма — мутаций. Редкое появление среди нормальных организмов измененных особей было известно давно. Однако научное описание явлений мутагенеза было сделано лишь в 1899 г. рус. ученым С. И. Коржинским и в 1900—1901 гг. голландским генетиком Г. де Фризом, который, в частности, ввел термины «мутация» (лат. изменение) и «мутагенез». Способность мутировать присуща всем формам жизни на Земле и лежит в основе фундаментального свойства живого — изменчивости. Сущность мутаций состоит в изменении структуры дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), являющейся носителем генетической информации (см. Нуклеиновые кислоты). Мутации приводят к возникновению нового признака или изменению (утрате) старого. Различают спонтанный (возникающий в естественных условиях без четко регистрируемых внешних воздействий) и индуцированный (в результате искусственных воздействий) мутагенеза.

Природа спонтанного мутагенеза изучена недостаточно. Долгое время ученые считали, что спонтанные мутации возникают под действием естественного фона радиации (в т. ч. космических лучей), а также остаточных количеств некоторых химических веществ, образующихся за счет разложения природных органических соединений или в процессе хозяйственной и бытовой деятельности человека. Одним из факторов спонтанного мутагенеза являются химические соединения, естественно образующиеся в организме как промежуточные продукты обмена веществ. Многие ученые считают ведущей причиной спонтанного мутагенеза «ошибки» ферментов, взаимодействующих с ДНК при размножении клеток, устранении повреждений ДНК (см. Репарация генетическая) или в процессе обмена генами (см. Ген). Экспериментально установлено, что частота спонтанного мутагенеза близка к частоте «ошибок» ферментов, участвующих в генетических процессах. Индуцированные мутации возникают под влиянием повреждающего действия на генетический аппарат клеток некоторых фиэических и химических агентов. Впервыеиндуцированные (искусственные) мутации были получены в 1925 г. советскими учеными Г. А. Надсоном и Г. С. Филипповым путем облучения клеток дрожжей рентгеновскими лучами. В 1927 г. американский генетик Г. Меллер установил мутагенное действие рентгеновских лучей в отношении мушки дрозофилы. В 1928 г. советский микробиолог М. Н. Мейсель опубликовал результаты исследований, доказавших возможность получения мутаций при воздействии на клетки химических соединений — так называемый химический мутагенез, широкое изучение которого стало проводиться с начала 30-х гг. в основном советскими генетиками (В. В. Сахаров, С. М. Гершензон и др.). Теоретические основы этого направления разрабатывались советским генетиком И. А. Рапопортом, английским ученым Ш. Ауэрбахом, американским ученым Э. Фризом. Факторы, вызывающие мутации (различные виды излучений, химических соединений), стали называть мутагенами.

Мутагены взаимодействуют с молекулами ДНК, непосредственно изменяя их структуру, или оказывают на них опосредованное действие.

Прямое действие на ДНК сопровождается, как правило, пропорциональным возрастанием частоты мутаций при увеличении дозы или времени воздействия мутагена. Однако довольно часто зависимость мутагенеза от дозы облучения, времени обработки или от концентрации химических мутагенов оказывается более сложной, что обусловлено в основном двумя группами причин.

Во-первых, при взаимодействии мутагенов с ДНК (или с хромосомой как морфология, структурой) в ряде случаев для появления мутаций однократного воздействия мутагенного фактора оказывается недостаточно; мутация возникает лишь после двух или большего числа воздействий. Во-вторых, как уже говорилось, мутагены могут взаимодействовать не прямо с ДНК, а оказывать опосредованное (непрямое) действие. Напр., мутаген может вызывать образование в клетках значительного количества различных промежуточных химических соединений (радикалов), которые в дальнейшем взаимодействуют с хромосомами и ДНК, изменяя их строение. Многие мутагены сохраняются в клетках длительное время (нередко в течение нескольких клеточных делений), проявляя так называемые последействие. Кроме того, установлено, что нередко повреждения, возникающие в ДНК, остаются в неизменном состоянии в течение длительного времени, тогда как проявление этих повреждений в виде новых мутаций имеет место у далеких потомков особей, подвергшихся мутагенному воздействию.

Изменение скорости и характера мутирования происходит также из-за вмешательства в мутагенез различных ферментов, способных устранять из ДНК ее поврежденные звенья (см. Репарация генетическая). Таким образом, появление мутаций, как правило, не является следствием простого взаимодействия мутагенов с наследственным веществом клеток. возникновении генных мутаций одно или несколько оснований в структуре гена могут перемещаться на другое место в этой же или в другие хромосомы (транслокации), удваиваться (дупликации), теряться (делеции) или оставаться на том же месте в хромосоме, но оказываться повернутыми на 180° (инверсии) и др. Хромосомные мутации подразделяют на дупликации, при которых отдельные участки хромосом-удваиваются или утраиваются; инверсии, когда участки хромосом оказываются перевернутыми на 180° транслокации, при которых наблюдается перенос участков хромосом на другое место в пределах той же хромосомы или в другую хромосому: делеции, сопровождающиеся утратой частей хромосом большей или меньшей длины; фрагментации, при которых хромосома распадается на значительное число участков и прекращает свое существование в виде морфологически целостной структуры; и циклизации, приводящие к замыканию концов хромосомы и образованию кольцевой хромосомы.

В случае геномных мутаций весь хромосомный набор может или уменьшаться вдвое (гаплоиды) или увеличиваться вдвое и больше раз (полиплоиды). Могут быть также потеряны отдельные -хромосомы набора (анеуплоиды).ности ферментов генетической репарации, которые полностью или частично устраняют повреждения, видоизменяют структуру ДНК, по возможности возвращая ее молекулу к исходному нормальному строению. Все это сказывается на скорости мутагенеза. Типы мутаций. Мутации подразделяют на три типа: генные, хромосомные и геномные (рис. 1). Изменения, затрагивающие структуру ДНК в пределах отдельных генов, называют генными мутациями. В свою очередь, генные мутации подразделяют на точечные и протяженные (рис. 2). Под точечными мутациями понимают изменения одиночных азотистых оснований в структуре ДНК: замена одних оснований другими, приводящая к изменению генетической записи (см. Генетический код) в пределах данного гена; выпадения или вставки отдельных звеньев ДНК (нуклеотидов), нарушающие порядок считывания генетической информации в пределах гена таким образом, что вся информация вслед за измененной точкой будет прочитана неправильно. Естественным следствием описанных мутаций будет изменение структуры кодируемого мутировавшим геном белка и соответствующего наследственного признака.

Протяженные генные мутации подразделяют на дупликации (участок гена удваивается или утраивается), инверсии (происходит два разрыва ДНК в пределах гена, и выпавший фрагмент ДНК снова присоединяется на то же самое место, но с поворотом на 180°), транслокации (выпавший фрагмент присоединяется в новом месте в пределах гена) и делеции (возникают в том случае, если выпавший участок гена теряется).

Хромосомные мутации (хромосомные перестройки, или аберрации). На стадии деления клеток каждая хромосома состоит из двух продольных частей, называемых хроматидами. В зависимости от того, является ли аберрация следствием изменения одной хроматиды или хромосомы в целом, перестройки называют хроматидными и хромосомными. Хромосомные перестройки возникают после того как образуется один или несколько разрывов хромосом или отдельных хроматид. Оторвавшийся участок хромосомы может нек-рое время существовать в клетке в виде одиночного фрагмента, но при делении клетки он может быть потерян, и в месте отрыва возникает хроматидная или хромосомная делеция.

Освободившиеся в результате разрывов концы хромосом могут взаимодействовать друг с другом, формируя так называемые обменные аберрации, при которых участки хромосомы могут оказаться в другом месте в той же хромосоме или же переместиться в другую хромосому с сохранением порядка расположения генов (транслокация) или поворотом выпадающего участка на 180° (инверсия).

При нарушении в клетках структур, обеспечивающих деление клеток (митоз), отдельные удвоившиеся хромосомы или весь набор хромосом после его удвоения могут остаться в той же клетке. Такие мутации называют геномными. В случае нерасхождения по дочерним клеткам отдельных хромосом возникают клетки, называемые анеуплоидными, при нерасхождении полных наборов хромосом возникают полиплоидные клетки. Частным случаем этого типа мутаций является получение организмов, в клетках которых содержится не два, как обычно, а лишь один набор хромосом. Такие клетки называют гаплоидными.

Мутагены. Первоначально искусственное получение мутаций было достигнуто с помощью жестких излучений (рентгеновские лучи), затем было установлено, что мутации могут вызывать ультрафиолетовые лучи, потоки заряженных частиц (быстрые и медленные протоны, электроны, мезоны и др.), нейтроны, обломки ядер атомов и другие виды излучений и элементарных частиц. Излучения, способные проникать в клетки, могут ионизировать молекулы ДНК и тем самым непосредственно изменять гены. При этом может происходить как изменение оснований в ДНК и их разрушение (деструкция), так и разрыв ДНК (рис. 3, 2, 3, 5, 6). Ионизирующие излучения, кроме того, могут приводить к образованию различных радикалов, к-рые также воздействуют на ДНК. При уменьшении концентрации кислорода в клетках, как правило, происходит уменьшение количества образующихся радикалов и параллельно с этим падает частота мутаций (так называемый кислородный эффект). Уменьшение частоты мутаций, вызываемых ионизирующими излучениями, происходит также при введении защитных веществ — радиопротекторов.

Иное действие на генетический аппарат клеток оказывает ультрафиолетовое излучение. В довольно широком диапазоне волн эти лучи поглощаются нуклеиновыми кислотами и, воздействуя на электроны атомов, входящих в состав ДНК, и передавая им свою энергию, возбуждают их. Это повышает реакционную способность групп атомов в составе азотистых оснований в ДНК, после чего в месте возбуждения азотистые основания либо реагируют с молекулами воды, либо соединяются между собой, образуя так наз. димеры (рис. 3, 4). Иногда на значительном протяжении в ДНК разрываются связи, соединяющие две цепочки молекулы ДНК, и освободившиеся в этих участках основания получают возможность взаимодействовать с окружающими их молекулами.

Наряду с радиационными описано большое число (несколько сотен) химических мутагенов, которые оказались в ряде случаев даже более мощными мутагенными факторами, чем ионизирующее и ультрафиолетовое излучение. По времени действия на генетический аппарат клеток мутагены могут быть разделены на два типа: действующие на покоящуюся ДНК и способные вызывать мутации лишь во время репликации (удвоения) ДНК. Мутагены первого типа способны присоединять к азотистым основаниям и фосфатным группам в ДНК разнообразные группировки атомов (рис. 4). После этого либо изменяются кодирующие свойства ДНК и во время ее репликации напротив измененных оснований встраиваются неправильные основания, либо происходит разрыв остова молекул ДНК, что может, в частности, приводить к возникновению хромосомных перестроек. После действия многих мутагенов часть азотистых оснований может быть утеряна и тогда на место образовавшихся брешей могут присоединиться любые основания, что опять-таки приводит к нарушению смысла генетической записи. Возникшие при этом изменения проявляются в замене аминокислот в белках, строящихся под контролем поврежденного гена.

К мутагенам второго типа относятся разнообразные соединения, близкие или аналогичные по структуре азотистым основаниям, и другие вещества, соединяющиеся с ДНК и мешающие правильной ее репликации. Некоторые из них приводят к вставке в ДНК лишних оснований или выпадению из ее молекул отдельных звеньев — нуклеотидов (так наз. мутации сдвига чтения). Наконец, известны химические мутагены, действующие главным образом во время репликации ДНК, но способные оказывать мутагенное воздействие и на покоящуюся ДНК. Воздействие таких химических соединений приводит к мощному увеличению частоты мутирования.

Мутагенное действие оказывают также бактериальные вирусы, вирусы насекомых и млекопитающих, препараты ДНК. Хотя относительная частота появляющихся при их действии мутаций невелика, однако типы возникающих мутаций и специфичность мутагенеза разнообразны.

Мутации и здоровье человека. Клетки организма человека подвержены мутированию как в нормальных условиях жизнедеятельности (спонтанные мутации), так и при воздействии радиационными и химич. мутагенами (индуцированный мутагенез). Частота спонтанного мутирования у человека изучена для многих признаков; ее можно сопоставить с частотой мутирования у других организмов. В среднем на 1 млн. рождений в одном случае наблюдается появление наследственной болезни, обусловленной спонтанной мутацией в определенном гене. Однако, учитывая, что у человека имеется, по крайней мере, несколько десятков тысяч генных локусов, можно подсчитать, что около 15% всех гамет (половых клеток) может нести в себе новую патологическую мутацию. Несмотря на грубую приближенность этих оценок и невозможность пока дать более точные оценки, следует признать, что эти цифры подтверждаются наблюдениями генетиков и врачей. Это означает, что при имеющемся населении Земли не менее 70 млн. новорожденных несут новые мутации. Эта огромная цифра может еще увеличиться, если в окружающей нас среде будут накапливаться вредные для наследственности вещества, если в атмосфере по-прежнему будут производиться ядерные взрывы и если человечество не примет действенных мер против загрязнения окружающей среды.



© 2007-2012 Медицинский словарь Rambler's Top100