Медицинский словарь
А Б В Г Д Ж З И К Л М Н О П Р С Т У Ф Х Ц Ч Ш Э Я

Молекулярная генетика

 

Молекулярная генетика — отрасль генетики, изучающая закономерности, которым подчиняются генетические процессы на молекулярном уровне. Важнейшее свойство живого — наследственность, т.е. способность сохранять из поколения в поколение относительно неизменными основные черты строения, обмена веществ и характер ответа на воздействие факторов окружающей среды, обеспечивается функционированием в клетках всех живых организмов особых молекул, одни из которых сохраняют генетическую запись и передают ее от родителей к потомкам, другие участвуют в реализации генетической программы в процессе жизни организма. Открытие этих молекул, изучение их структуры и закономерностей функционирования стало возможным благодаря исследованию химического строения живых клеток.

Первое предположение о возможной связи конкретных химических соединений (нуклеиновых кислот) с явлениями наследственности было высказано во 2-й половине 19 века швейцарским биохимиком Ф. Мишером и немецкими биологами братьями О. и Р. Гертвигами. В 1928 г. советский биолог Н. К. Кольцов предложил гипотезу, согласно которой все наследственные свойства организма закодированы в особых гигантских по размеру «наследственных молекулах». Каждая такая молекула состоит из строго упорядоченных звеньев (групп радикалов), собственно и составляющих отдельные гены, и особым образом упакована в специальных структурах клетки — хромосомах. В процессе деления клетки «наследственные молекулы» точно копируются, при этом полностью сохраняется структура каждого из составляющих ее звеньев.

Первые экспериментальные данные о химической природе «наследственных молекул» появились в середине 40-х — начале 50-х гг. 20 века. В частности, было обнаружено, что добавление препаратов дезоксирибонуклеиновой кислоты, или ДНК (см. Нуклеиновые кислоты), выделенных от одних бактерий другим, сообщает последним наследственные признаки первых и что при заражении вирусами именно их ДНК проникает в клетку и вызывает там синтез новых вирусных частиц.

Дальнейшими исследованиями было установлено, что каждая хромосома содержит одну гигантскую двухнитевую молекулу ДНК, отрезки которой и являются генами, что основная функция генов состоит в кодировании структуры ферментных белков (см. Ферменты), управляющих всеми процессами жизнедеятельности, что реализация наследственной информации в соответствующие признаки организма протекает с помощью другого типа нуклеиновых кислот — рибонуклеиновых, или РНК, синтезируемых на ДНК и играющих в клетках роль функциональных копий генов. В 1953 г. было выяснено строение ДНК, а в 1961— 1964 гг.— точная структура генетического кода. Эти открытия стали основой для бурного развития исследований по широкому кругу проблем, связанных с изучением закономерностей развертывания генетической информации в живых клетках на молекулярном уровне. В частности, были получены принципиально новые и важные сведения об узловых процессах хранения и реализации наследственной информации: удвоении генетической информации перед делением клеток (процесс репликации ДНК), считывании генетической информации с молекул ДНК в их копии — молекулы информационной РНК (процесс транскрипции), синтезе белков под контролем молекул РНК (процесс трансляции), изменении генетического материала (мутагенез, рекомбинация — см. Ген, обмен генами), а также о роли внешней и внутренней среды клеток в управлении синтезом белков под контролем генов (процесс регуляции генной активности).

Важнейшим достижением молекулярной генетики явилась расшифровка структуры хромосомной ДНК. В 1968 г. было установлено, что имеется два типа участков хромосомной ДНК, отличающихся друг от друга последовательностью расположения нуклеотидов (основных звеньев ДНК). Каждый участок первого типа состоит из своеобразной, присущей только ему последовательности расположения нуклеотидов. Такие последовательности были названы уникальными. Участки второго типа содержали различное количество повторяющихся последовательностей нуклеотидов, которые были названы повторами. В 1973— 1975 гг. было установлено, что в ДНК участки повторов чередуются с участками уникальных последовательностей т.о., что каждая уникальная зона отделена от другой отрезками повторов. Оказалось, что повторы бывают двух видов — короткие (содержащие в среднем около 300 нуклеотидных пар) и длинные (до 5000 нуклеотидных пар). Число коротких повторов в ДНК в несколько раз больше, чем длинных. В последнее время высказано предположение, что длинные повторы равномерно распределены по ДНК. Роль повторов пока не выяснена, хотя были высказаны предположения, что они играют роль в упаковке ДНК в хромосоме, в процессах транскрипции и трансляции, а также в осуществлении обмена генами между хромосомами.

Благодаря развитию молекулярной генетики было открыто универсальное свойство живой материи, ранее неизвестное ученым,— способность восстанавливать повреждения в молекулах ДНК, возникающие под влиянием различных неблагоприятных воздействий (процесс репарации — см. Репарация генетическая). Высказываются достаточно обоснованные надежды на возможность использования метода молекулярной генетики для выделения генов из клеток, синтеза искусственных генов и соединения их с генетическим аппаратом организмов с целью устранения различных наследственных дефектов (см. Инженерия генетическая).

Процесс репликации. Сохранение неизменности генетической записи в молекулах ДНК обеспечивается точным воспроизведением ее структуры при делении клеток. Механизм этого процесса был подробно изучен. Оказалось, что перед делением клеток происходит удвоение (репликация) ДНК, сопровождающееся точным копированием исходных молекул. Структурной основой такого копирования является правило комплементарности, открытое в 1953 г. американским ученым Д. Уотсоном и английским ученым Ф. Криком. Известно, что в составе ДНК имеется четыре типа нуклеотидов: аденин (А), гуанин (Г), тимин (Т) и цитозин (Ц). Согласно правилу комплементарности, в структуре двойной спирали ДНК тимидило-вому нуклеотиду в одной цепи должен соответствовать адениловый нуклеотид в другой цепи, цитидиловому — гуаниловый и т. д. При репликации осуществление правил комплементарности приводит к точному копированию каждой из цепей ДНК (рис. 1).

50-е гг. биохимикам удалось изучить свойства специального фермента (его назвали ДНК-полимеразой), присутствующего во всех клетках и осуществляющего удвоение (репликацию) молекул ДНК. В 70-х гг. было установлено, что процесс репликации — многостадийный процесс и что в синтезе новых молекул ДНК участвует несколько типов ДНК-полимераз и ряд других ферментов.

Сведения, полученные при изучении генетических процессов, связанных с точным воспроизведением информации во время деления клеток и репликации их ДНК, широко используются в мед. практике. Изученные закономерности характерны как для развития организмов в нормальных условиях, так и в случае заболеваний. В частности, установлено, что излечение многих заболеваний может быть достигнуто путем воздействия на процессы репликации и деления клеток в организме. Так, при ряде заболеваний (например, нарушения фосфорного обмена, рахит, некоторые болезни крови) процессы репликации и деления клеток угнетены. Использование лекарственных препаратов, стимулирующих репликацию ДНК, способствует восстановлению нарушенных болезнью процессов.

Существует большая группа заболеваний, при которых, напротив, лечебный эффект достигается подавлением процессов репликации и клеточного деления. Прежде всего к ним относятся различные инфекционные заболевания, обусловленные быстрым размножением в пораженном органе и в целом организме болезнетворных микроорганизмов, а также болезни, связанные с перерождением тканей и развитием опухолевых новообразований. Большое число лекарственных средств (в т. ч. синтезированных советскими учеными), широко применяемых в медицинской практике, предназначено именно для подавления репликации. К ним относятся, например, противотуберкулезные препараты, некоторые антибиотики, подавляющие репликацию ДНК болезнетворных микроорганизмов и тем самым обеспечивающие лечебный эффект при многих острых инфекционных заболеваниях. Особенно широкое применение препараты, препятствующие репликации ДНК и делению клеток, нашли при лечении опухолей.

Как известно, при возникновении опухолеродных клеток наблюдается их быстрое и неконтролируемое организмом деление, являющееся результатом интенсивной репликации ДНК. Изучение молекулярных механизмов этих процессов позволило разработать методы целенаправленного поиска веществ, избирательно подавляющих оба процесса и благодаря этому угнетающих развитие опухолей. Все без исключения лекар ственные средства, применяющиеся г настоящее время для лечения злокачест венных новообразований, принадлежат либо к группе веществ, подавляющих деление клеток, либо к группе веществ, избирательно угнетающих процесс репликации ДНК.

Процессы транскрипции и трансляции. После установления генетической роли ДНК и функции генов как матриц для синтеза белков первое время высказывались идеи о том, что аминокислоты могут собираться в молекулы белков прямо на участках генов в ДНК. Однако довольно скоро была доказана неверность этой точки зрения и было установлено, что процесс белкового синтеза протекает гораздо сложнее. Сначала с участков структурных генов снимаются их копии в виде молекул РНК, названных информационными, или и-РНК. Молекулы и-РНК затем соединяются с особыми структурами клеток — рибосомами и программируют там синтез белков. Процесс синтеза копий генов в виде молекул и-РНК был назван транскрипцией, а синтеза белков под контролем этих копий генов — трансляцией. Оказалось, что во время транскрипции на ДНК строятся молекулы РНК в соответствии с правилами комплементарности. Синтез копий генов ведется лишь по одной из двух нитей ДНК в участке генов, и поэтому молекулы и-РНК одноцепочечные (рис. 2). Транскрипция осущест- вляется под контролем специальных ферментов, названных РНК-полимеразами, и подобно тому, как это имеет место при репликации ДНК, требует осуществления ряда подготовительных этапов, например подготовки веществ, из которых будет строиться цепь РНК, подготовки самой молекулы ДНК для считывания и т. д.

Копии генов (молекулы и-РНК) соединяются с рибосомами, а в это время другие молекулы РНК, так называемые транспортные, или т-РНК, «подвозят» к рибосомам соответствующие аминокислоты и «выстраивают» их в том порядке, который определен структурой и-РНК. Такое выстраивание обеспечивается тем, что в каждой т-РНК есть участок, содерлсащий «зеркальное отражение» тройки нуклеотидов, соответствующей той аминокислоте, которая соединяется с данным типом т-РНК. Зеркальность определяется тем, что одна из троек нуклеотидов в и-РНК оказывается комплементарной тройке в т-РИК (рис. 3). Т. о., в клетке существует по крайней мерс по одному типу т-РНК на каждый вид аминокислот. Взаимодействие т-РНК с и-РНК в структуре рибосом обеспечивает правильную расстановку аминокислот, и, продвигаясь по длине молекулы и-РНК, рибосомы «подставляют» все новые тройки нуклеотидов и-РНК для взаимодействия с т-РНК, причем каждая из т-РНК несет нужную аминокислоту, соответствующую данной генетической записи. Выстраиваемые аминокислоты соединяются в цепи молекул белков, которые затем и приступают к выполнению своих функций.

В последние годы стало очевидно, что детальное исследование механизмов транскрипции и трансляции имеет исключительно важное значение для целей здравоохранения. При развитии практически любого заболевания имеет место интенсивный синтез вредных для организма белков. Это либо синтез, протекающий под контролем генов, в норме неактивных на данной стадии развития (например, при болезнях обмена веществ), либо так называемый наведенный синтез в органах и тканях, зараженных болезнетворными микроорганизмами или вирусами, либо синтез белка в активно развивающихся опухолях. Познание тончайших механизмов транскрипции оказалось исключительно важным для выявления способов борьбы с конкретными заболеваниями. В частности, многие широко используемые антибиотики, такие лекарственные средства, как акрихин и аминоакрихин, хинин и др., проявляют свое действие как раз в отношении транскрипции, подавляя связывание с ДНК ферментов, ведущих транскрипцию, или же извращая этот процесс. В последнем случае синтезируемые белки, необходимые для развития болезненного процесса, оказываются неактивными. Ряд лекарственных средств может соединяться с самим ферментом РНК-полимеразой и ингибировать (снижать, подавлять) ее активность. К числу таких соединений относятся различные производные антибиотика рифамицина, применяемые при трудно вылечиваемых формах воспаления легких, абсцесса легких, сепсиса, гонореи, остеомиелита, холецистита и других тяжелых заболеваний.

Ингибируя процессы трансляции в организме в целом или в тех или иных его органах, добиваются подавления воспалительных процессов. На этом принципе основано действие многих антибиотиков (в частности, антибиотиков стрептомицинового и тетрациклинового ряда). Все они избирательно ингибируют процесс трансляции. Лечебный эффект при многих воспалительных заболеваниях может быть получен также путем подавления процессов, предшествующих трансляции. Так, известно, что один из этапов трансляции связан с работой т-РНК, соединенных с молекулами аминокислот. Такие «заряженные» т-РНК подвозят аминокислоты к рибосомам, где и происходит их встройка в образуемые под контролем копий генов молекулы белков. Однако, если в момент острого воспалительного заболевания не дать образоваться комплексу транспортная РНК — аминокислота, процесс трансляции будет автоматически подавлен и течение болезни приостановлено. Оказалось, что именно этот процесс лежит в основе лечебного действия давно применяемых на практике противовоспалительных препаратов —. производных салициловой кислоты.

Процесс регуляции генной активности. В 1961 г. было обнаружено, что в хромосомах имеется два типа генов: структурные, контролирующие синтез ферментных белков, и регуляторные, управляющие активностью структурных. Механизм регуляции активности структурных генов показан на рисунке 4. Под контролем регуляторных генов (оперонов) синтезируются особые вещества белковой природы,получившие название репрессоров. Когда в клетках накапливается избыточное количество продуктов деятельности тех или иных структурных генов, репрессор соединяется с этим продуктом или его производным (так называемым индуктором); комплекс репрессор — индуктор присоединяется к участку ДНК, находящемуся на границе зон расположения регуляторных и структурных генов (эти участки ДНК получили название «операторы»), становясь на пути продвижения по ДНК ферментов, считывающих генетическую информацию (РНК-полимераз). Т. о., приостанавливается процесс транскрипции, соответствующие структурные гены как бы «запираются», их активность не может проявиться. При наступлении дефицита продуктов «запертых» структурных генов индуктор отходит от репрессора, оператор высвобождается, процесс транскрипции восстанавливается и активность соответствующих генов проявляется в полном объеме.

Немаловажное значение для целей здравоохранения имеет также исследование процессов генетической рекомбинации, в результате которой происходит обмен генами и участками хромосом (рис. 5). Эти процессы лежат в основе внедрения генетического материала ряда вирусов и их копий в хромосомы живых организмов, включая человека. Поэтому их изучение необходимо при разработке методов борьбы с вирусными заболеваниями. Кроме того, знание процессов генетической рекомбинации существенно для выяснения способов обмена генами между разными организмами, а также для построения генетических карт, в т.ч. у человека.

Значение молекулярной генетики для биологии и медицины. Открытия в области молекулярной генетики оказали решающее влияние на прогресс биологических наук и связанных с биологией дисциплин, в т.ч. медицины. Успехи этой науки позволили понять многие «загадочные» процессы жизнедеятельности, наследования и индивидуального развития. Но значение Молекулярной генетики не ограничивается разрешением теоретических проблем. Зародившись как чисто теоретическая наука, изучающая интимные процессы жизнедеятельности организма, молекулярная генетика в короткий срок стала весьма важной для практического здравоохранения. Познание молекулярно-генетических закономерностей явилось базой для углубленного понимания многих процессов, происходящих в организме здорового и больного человека, послужило основой для учения о наследственных болезнях, для дальнейшего развития таких важнейших для медицины наук, как микробиология, вирусология, эндокринология, иммунология, фармакология.

Данные молекулярной генетики все шире используются тля понимания причин и механизмов эазвития многих заболеваний, становятся необходимыми для поиска новых текарсгвенных средств и более углубленного понимания механизма действия традиционно применяемых лечебных препаратов. На основе исследований молекулярной генетики, удается создавать новые высокоэффективные лекарственные средства. С другой стороны, именно данные молекулярной генетики позволяют осознать то пагубное влияние, которое может оказать самолечение и бесконтрольное, неправильное применение медикаментов, особенно в наше ремя, когда развитие медицинской науки и промышленности предоставляет распоряжение медицины чрезвычайно сильно действующие лекарственные средства. Применение таких средств должно быть тщательно продумано, дозировка строго индивидуальна для каждого больного, лечение должно сопровождаться постоянным врачебным контролем, ибо сам факт воздействия тех или иных лекарственных средств на генетический аппарат при их бесконтрольном применении таит серьезные опасности, которые не всегда можно предсказать.

Широкое использование на практике достижений молекулярной генетики наглядно демонстрирует справедливость того, что успехи любых сугубо теоретических наук исключительно важны для научно-технического прогресса и практической деятельности человечества.



© 2007-2012 Медицинский словарь Rambler's Top100